داستان بازی Resident Evil Requiem حول محور شخصیت جدیدی به نام Grace Ashcroft می‌چرخد؛ تحلیل‌گر FBI که در حال تحقیق درباره مجموعه‌ای از مرگ‌های مرموز است. در جریان تحقیقات، او با رازهایی روبه‌رو می‌شود که به فاجعه قدیمی Raccoon City ارتباط دارند.در کنار گریس، شخصیت محبوب سری یعنی Leon S. Kennedy نیز بازمی‌گردد و نقش مهمی در روایت داستان دارد. بازی با بازگشت به راکون سیتی و اشاره به وقایع کلاسیک مجموعه، ارتباط عمیقی با داستان نسخه‌های قدیمی برقرار می‌کند و طرفداران قدیمی را حسابی هیجان‌زده خواهد کرد.